Siyah Giyen Adamlar: Global Tehdit, dünyayı kötülüklerden arındırmaya çalışan ekibin, bu güne kadar karşılarına çıkan en büyük tehdit olan köstebeği ortaya çıkarmak için kurdukları takımla birlikte verdikleri mücadeleyi konu ediyor. Siyah Giyen Adamlar ne kadar genişlemişlerse kötü adamlar da bir o kadar artmıştır. Evren, herhangi birinin şekline girebilen bir uzaylı istilası ile karşı karşıya kalınca, ödüllü ajan H ile kararlı çaylak M birlikte hareket etmeye karar verir.